1918 m. atkūrusi Nepriklausomybę Lietuva susidūrė su kvalifikuotų įvairių sričių specialistų trūkumu, kurių poreikis jaunoje valstybėje buvo itin didelis. Kadangi Vilnius buvo okupuotas Lenkijos, Lietuvos kultūriniu bei politiniu centru tapo Kaunas, kuriame siekta kurti aukštąją mokyklą. Pirmas žingsnis link universiteto buvo Aukštųjų kursų įkūrimas. Jiems steigti 1919 m. rugsėjį matematiko Zigmo Žemaičio iniciatyva suburta organizacinė grupė, o tų pačių metų gruodį buvo patvirtinti Aukštųjų kursų įstatai. Aukštieji kursai pradėjo savo veiklą 1920 m. sausio 27 d. Juose buvo 6 skyriai: Humanitarinių mokslų, Teisių, Gamtos, Fizikos-matematikos, Medicinos bei Technikos.
1922 vasario 13 d. Ministrų kabinetas davė sutikimą steigti Lietuvos universitetą, kuris buvo iškilmingai atidarytas tų metų vasario 16 d. Universitetas įsikūrė Aukštųjų kursų patalpose (pastatas Donelaičio ir Mickevičiaus g. kampe, dabar priklauso Kauno technologijos universitetui), perėmė jų dėstytojus. Lietuvos universitetą sudarė Humanitarinių mokslų, Matematikos-gamtos, Medicinos, Technikos, Teisių, Teologijos-filosofijos fakultetai su net 122 įvairiomis katedromis. 1924 m. atidarytas Evangelikų teologijos fakultetas (ruošti pastorius Klaipėdos kraštui). Pirmuoju universiteto rektoriumi tapo chemikas prof. Jonas Šimkus. 1922 m. rugsėjį įsigaliojo Universiteto statutas, garantavęs plačias akademinės autonomijos teises, tačiau 1930 m. ir 1937 m. priimti statutai numatė autonomijos siaurinimą.
1929 m. Lietuvos universitetui perleisti Valstybės spaustuvės rūmai (pastatas Donelaičio ir Gedimino g. kampe, dabar priklauso KTU), kurie pavadinti VDU Didžiaisiais rūmais. 1931 m. įkurtuves šventė universiteto fizikai ir chemikai, gavę naują ir modernų Fizikos-chemijos instituto pastatą (1944 m. rūmai vokiečių susprogdinti).
Lietuvos universitete vystėsi kūrybinga akademinė bendruomenė, plėtojosi neformalus studentų bei dėstytojų bendravimas, skaitytos viešos paskaitos miesto visuomenei. Universitete kurtos įvairios studentų korporacijos (neolituanai, ateitininkai, varpininkai ir kt.), draugijos ir kitos studentiškos organizacijos. To meto studentija aktyviai dalyvaudavo Kauno visuomeniniame gyvenime, kartais netgi surengdavo mitingus ar protesto eisenas ir kt.
Universitete dirbo ne tik žymūs profesoriai lietuviai, bet ir įvairių užsienio šalių mokslininkai: filosofai Juozas Eretas, Vosylius Sezemanas, istorikai Levas Karsavinas, Ivanas Lappo, botanikas Konstantinas Regelis. Tarpukariu ilgiausiai Lietuvos universiteto rektoriais buvo chemikas prof. Vincas Čepinskis bei teisininkas prof. Mykolas Riomeris.
Kaune taip pat veikė keletas su universitetu susijusių įstaigų. 1922 m. įkurtas Tado Ivanausko Zoologijos muziejus (1919 m. įsteigtos Gamtos tyrimo stoties pagrindu), 1923 m. Aukštosios Fredos dvare įkurtas Botanikos sodas, 1938 m. biologo Tado Ivanausko iniciatyva pradėjo veikti Zoologijos sodas.
1930 jubiliejiniais metais (500-osios Vytauto Didžiojo mirties metinės) universitetas gavo Vytauto Didžiojo vardą. Per pirmuosius 18 savo gyvavimo metų, VDU ženkliai išaugo (nuo 1168 studentų 1922 m. iki maždaug 3,5 tūkstančio 1939 m.), ketvirtojo dešimtmečio viduryje VDU ėmė dėstyti patys jo absolventai. Iki 1940 m. Vytauto Didžiojo universitetą baigė apie 3790 studentų, t. y. bemaž visa tarpukario metais subrendusi Lietuvos inteligentija. 1940 m. į Vilnių (atgautą dar 1939 m. spalį) buvo perkelti Humanitarinių mokslų, Teisės, Matematikos ir Gamtos fakultetai. Tačiau 1940 m. vasarą Lietuvą okupavus Sovietų Sąjungai, VDU baigėsi kūrybinės bei akademinės laisvės periodas.
Mindaugas Balkus